神经能量:生物电子学如何改变医疗保健

1780年，意大利科学家露西亚和路易吉·伽伐尼进行了生物电方面最早和最著名的实验之一，给一只死青蛙施加电荷，使其腿部肌肉抽搐。近两个半世纪后，生物电子学领域已经发展，尽管许多应用仍然局限于实验室。这种情况即将改变。

在这一点上，内部电刺激在某种程度上是有限的，心脏起搏器和帕金森症和癫痫的深部脑刺激(DBS)可能是最著名的例子。现在，新一波生物医学公司正寻求拓展这一领域，通过破解人体密码来治疗从关节炎、糖尿病到癌症、心血管疾病和哮喘等各种疾病。

走在这波浪潮前沿的是Galvani生物电子学——它的名字是为了向首次进行两栖动物实验的一对意大利夫妇致敬。作为制药业巨头GSK和Verily(前身为谷歌生命科学公司)的合资企业，该公司既有实力也有财力推动生物电子技术向前发展，在医疗保健领域开辟出一个全新的治疗领域。

Galvani生物电子公司总裁Kristoffer Famm告诉《工程师》杂志:“你可以通过不同的方式接入生物学或生理学，并产生治疗效果。”“如果你看看教科书上的生物学，就会非常清楚地发现，在我们的细胞和器官中，有许多东西是由分子控制的，然后还有电控制。

“在制药和更广泛的治疗领域，我们一直非常关注分子控制，以及如何利用它……而电力则是次要的。”

在领导Galvani之前，法姆曾领导GSK的生物电子研发部门，该部门是他在2013年帮助创建的。尽管他的背景是化学工程和分子生物学，但近十年来，他一直在研究如何用生物电子学来取代或增强传统的药理治疗，或许更重要的是，解决一些迄今为止药物无法解决的医学谜。在葛兰素史克的早期工作中，法姆和他的同事研究了用电信号刺激或阻断动物模型神经系统的某些方面。

“很明显，我们可以对疾病状态产生非常有意义的影响，包括类风湿性关节炎……糖尿病、哮喘、吸烟者咳嗽等等。”

法姆说，人体中央腔内的每个器官都有神经网络，这些神经网络基本上可以被攻击，以控制身体对各种各样情况的反应。但要做到这一点，就需要一种精致的新型植入物，一种专门设计来操纵这些神经的植入物，它易于插入，易于用户充电，也易于临床医生编程。

“我们需要建立一种新的主动植入式电子设备，专门针对这些特殊的神经……不同的设计，不同的手术植入程序等等，”法姆说。

进入谷歌。葛兰素史克正在研究电信号作为医疗导管的潜力，而alphabet的子公司Verily——前身是谷歌秘密的X开发部门的一部分——正在探索下一代低功耗电子设备——这正是提供生物电子疗法所需的硬件类型。

法姆说:“葛兰素史克拥有治疗应用的空间和技术，可以将这种技术应用到对患者的实际治疗中。”“我们确实拥有技术构建模块和大量工程，并有提出一种新型治疗方法的愿景。

“所以我们基本上联合了力量，双方都贡献了资本，都贡献了知识产权，技术积木，生物积木，如果你愿意的话。”

在一个基本上未被开发的医学科学领域开辟这条新道路需要大量的时间和金钱，因此，当你的母公司是GSK和谷歌时，这是有帮助的。在过去的五年里，这种支持帮助Galvani走向了一件重要的事情，第一次临床试验将于2022年1月开始。

在针对类风湿性关节炎(RA)的试验中，患者将被植入伽伐尼的神经调节系统，向脾神经发送脉冲。神经反过来向脾本身发送信号，这些信号应该关闭脾免疫细胞的炎症状态，从理论上减少全身关节的炎症和随之而来的疼痛。如果试验成功，从多发性硬化症、克罗恩病到高血压和糖尿病等一系列其他疾病都将成为下一步的治疗目标。

法姆说:“我们现在到了一个非常激动人心的时刻。”“我们正在对第一种疾病进行测试。平台潜力仍然存在，这对于在类风湿性关节炎中进行测试非常重要。但我们的愿景仍然是，这可以应用于许多不同的——我们称之为神经靶点——许多对疾病有益的不同区域。”

在这方面，生物电子学提供了从药理学的范式转变，其基础技术几乎肯定适用于不同的疾病。药物研发通常生产治疗某一特定疾病的高度靶向药物。当科学家们寻找下一个神奇的分子时，他们从一张白纸开始，以前的发现无足轻重。生物电子学可能会颠覆这一模式。

“作为一名蛋白质科学家，我习惯了在分子药物研发中很少有模块化。下一种药物就像是从零开始，”法姆说。“有了这个设备系统，你实际上就有了一个平台。你知道，我们所构建的80%应用于下一个疗法，这可能是非常强大的，当然，取决于我们在第一个用例中是成功的。这就是为什么现在正在进行的临床试验是如此的风标性。”

Galvani选择RA进行首次试验有几个原因。在动物模型上的研发已经显示出了强大的临床疗效，使其成为在人类中转化的一个很好的赌注。脾神经也是一个理想的目标，因为它可以通过腹腔镜手术到达。根据Famm的说法，Galvani是第一个使用微创技术交付的植入式调制设备。

脉搏剂量由风湿病专家使用智能设备和蓝牙设备设定。虽然病人不能改变它，但使用者可以选择在任何时候完全关闭刺激。通过在植入体上系在腰带上的外部电源设备进行无线充电，每周需要大约一个小时，不过根据用量的不同，这一时间会有所不同。

法姆说:“现在有几个病人接受了植入，他们实际上是第一批接受新调制装置直接刺激脾神经到脾的病人。”“向这些患者致敬，他们是目前的先驱，看看首批患者的临床研究结果将是至关重要的。”

法姆提到的另一种主要疾病是1型糖尿病，他说伽伐尼的技术已经在动物模型中产生了“转化效应”，基本上实现了“功能性治愈”。

“如果我们能在人类身上接近这一点，我的意思是这将改变游戏规则，对吧?”

生物电子学不仅是一种完全不同的治疗疾病的方法，还可以改变所谓的剂量依从性。即使是出于世界上最好的意图，我们都有可能忘记吃药。采用数字编程、自动化的治疗方法有望带来实质性的治疗效果。

对于某些情况，剂量依从性可能有深远的影响。在曼彻斯特，创业QV生物电子学正在开发一种电疗法植入物来减缓胶质母细胞瘤的生长，这是最致命的脑癌形式。QV公司的GRACE植入物的一个关键好处是，它可以向所需的大脑区域传递持续的电刺激，昼夜不停地工作以阻止肿瘤再生。

“这是一种绝症，是所有类型癌症中后果最糟糕的一种，”QV生物电子公司联合创始人兼首席执行官克里斯·布洛克博士解释说。“一般来说，在英国和世界各地，目前的标准治疗包括手术，尽可能多地切除肿瘤。”

即使进行了密集的化疗和放疗，胶质母细胞瘤的平均存活时间也只有14个月——对于一个生命和一个现代医学科学几乎无法成功延长的人物来说，这是一个非常短暂的时间。一种有效延长生命的治疗方法是电场疗法，在手术后使用特定频率的电刺激来破坏癌症的进展，阻碍细胞分裂。

“因此，5年生存率——即接受标准治疗的患者在确诊后5年仍存活的百分比——约为3.5%。如果在标准治疗的基础上加上电场疗法，则为13%，所以这显然是一个巨大的进步。”

目前，电场治疗涉及笨重的外部设备，减少了移动性，并对治疗期间的生活质量产生不利影响，这不可避免地对剂量依从性产生负面影响。

布洛克说:“他们每天都穿着这种笨重显眼的东西，你知道这可能会影响病人接受治疗的意愿。”“目前的系统规定每天治疗16个小时，但实际上你可以看到，患者每天接受治疗的时间越长，他们的情况就越好。

QV公司的GRACE装置——在切除胶质母细胞瘤组织的同一手术中植入——将提供谨慎的、局部的电场治疗，24小时不间断，有望延长患者的生命，同时提高他们的生活质量。

“你从外面什么也看不见，”布洛克说。“大脑内部没有感觉……你感觉不到大脑里发生的任何事情。所以我们相信这将是一种无痛苦、无副作用的疗法。”

在接受《工程师》杂志采访时，布洛克博士热切地指出，尽管QV的技术有突破性的潜力，但它仍处于实验阶段，不太可能在几年内投入使用。说到底，它还是一种为绝症患者提供的延长生命的疗法，而不是任何一种神奇的治愈方法。QV不希望给目前正在处理胶质母细胞瘤诊断并面对前方艰难道路的家庭和患者带来虚假的希望。

他说:“它距离人类使用还需要几年时间。”“我们在其他公司看到过一些非常令人心碎的情况，你知道，可以理解的绝望的人们为了他们无法得到的东西而与公司联系。”

通往临床应用的道路是漫长而富有挑战性的。各种类型的医疗设备都有严格的监管要求，可以理解的是，那些在体内运行的设备要求最高。但植入设备已经使用了几十年，因此有监管先例可以帮助为这批生物电子设备铺平道路，即使是在处理像大脑这样最复杂的器官时。

布洛克说:“我认为最大的挑战是，我们并不真正了解人体，特别是大脑是如何工作的。作为工程师，你知道，你试图产生有针对性的效果，但当你不了解系统的全部复杂性时，这是一个真正的挑战。”

成立于2015年，总部位于剑桥BIOS健康希望能解决这个问题。利用神经接口和人工智能，该公司的目标是编纂人体的生物标记物和神经信息，并开发一种数字语言，可以用来理解和更好地治疗疾病。

BIOS Health的联合创始人兼首席科学官奥利弗·阿米蒂奇告诉《工程师》杂志说:“我们真的想把人工智能和机器学习等技术引入到身体中感觉像是根本数字数据问题的领域。”“神经接口的优点在于，它们几乎是在纯粹的数字基础上与生物的一部分进行交互——生物信息是电子的，你可以通过数字方式接收它。”

Galvani和QV生物电子主要关注硬件，而BIOS则关注运行身体的底层神经软件，解码这些数字信号以改善健康结果。这是一种辅助技术，可以帮助推动整个生物电子领域向前发展，例如，帮助Galvani这样的公司扩展到不同的疾病领域。但利用和理解实时神经信号并不是一件简单的任务。

“这有点像基因组的实时模拟，”阿米蒂奇说。“基因组是你可以与之互动的数据存储硬盘……神经系统的数据也是类似的，只是实时流动。”

BIOS的核心技术是一个神经数据分析软件平台，它运行在本地和云软件的组合上。它基本上解码原始神经数据，为临床医生提供直接的、可操作的见解。

根据阿米蒂奇的说法，当今许多现有的神经调节设备需要临床医生充当业余电子工程师，调整手动设置，如频率、电流和脉冲持续时间，以达到预期的医疗效果。BIOS旨在消除对电子学领域专家知识的需要，使医疗专业人员能够专注于对患者的影响，而不是复杂的电信号。

“最终，生物电子设备已经变得比医生所能理解的更加复杂。这不是医生的错，是工程师的错。”“我曾见过临床医生必须写入储存刺激波形的记忆寄存器的设备。这对临床医生来说是一个巨大的技术负担。

“如果你想让病人和医生有最好的体验，你就应该帮助他们。”

增强对人体潜在密码的理解不仅会让医生的生活更轻松，还会带来更个性化的生物电子疗法。

阿米蒂奇说:“不同的刺激对你、对我或对任何人都有最好的效果。”“因此，如果你想获得最好的疗效和最好的结果，你需要对所有这些设置进行个性化设置……我们基本上使这些个性化设置可用，消除复杂性，为医生提供他们实际可以使用的工具。”

虽然BIOS的平台旨在帮助治疗一系列疾病，但它最直接的重点是心血管疾病。该公司最近获得180万加元，与加拿大Mila、麦吉尔大学和Université de Montréal建立研究伙伴关系，开发一种人工智能控制的闭环神经调节系统，用于治疗慢性心脏疾病。

“我们正在研究一个清单……心脏、呼吸、炎症、代谢和神经系统。”“但对于我们来说，要想产生刺激并影响心脏系统，而不是其他任何东西，你必须了解所有其他的东西。”

电子医学的新时代正在招手。和伽伐尼的青蛙相比有很大的不同。